Pulse‐Administered Toceranib Phosphate Plus Lomustine for Treatment of Unresectable Mast Cell Tumors in Dogs. J.H. Burton D.H. Thamm
Подробный конспект статьи сделать Др.наук Эйнгор М.А.
Неоперабельные мастоцитомы собак остаются сложной терапевтической задачей, и исследование новых комплексных терапий оправданно. Прерывистое введение ингибиторов тирозинкиназы (ИТК) вместе с цитотоксической химиотерапией может эффективно сенсибилизировать мастоцитомы, одновременно снижая стоимость и побочные эффекты, которые имеют место быть при использовании одного из лекарств как монотерапии. Цели: определить максимально допустимую дозу (МДД), объективный эффект (ОЭ, наличие полного или частичного выздоровления) и описать побочные эффекты импульсно вводимого Тосераниб Фосфата (ТОС) с Ломустином.
Материалы и методы
Были выбраны собаки с мастоцитомой не менее 10 мм в диаметре, хирургическое удаление которых было невозможно или отклонено владельцами. Собаки имели показатель здоровья 0 (здоровые) или 1 (небольшое отклонение от нормы) и ожидаемую продолжительность жизни более 6 недель. Были исключены собаки, имевшие серьезные сопутствующие заболевания или ранее получавшие лечение Ломустином или другим ИТК. Включенные в исследование собаки могли ранее получать операции, радиотерапию и химиотерапию, если были соблюдены чистые 6 или 2 недели после радиотерапии и химиотерапии соответственно. Была проведена начальная оценка состояния: изучение медицинской истории, физический осмотр, УЗИ брюшной полости, цитологический анализ лимфоузлов, общий анализ крови, анализ биохимии сыворотки крови, анализ мочи. Была сделана биопсия опухолей для определения наличия мутации c-Kit.
Протокол лечения
Собакам давали 2-4мг/кг дифенгидрамина перорально каждые 12 часов, 0.7мг/кг омепразола перорально каждые 24 часа и 1мг/кг Преднизона перорально каждые 48 часов в течение минимум 72 часов перед началом лечения ТОС. Все собаки получали 2.75мг/кг ТОС перорально на первый, третий и пятый день 21-дневного цикла. Ломустин вводили перорально с третьего дня в стартовой дозировке 50мг/кв.метр. Эта дозировка давалась 3 собакам для определения дозозависимой токсичности (ДЗТ). ДЗТ была определена как появление негематологической токсичности 3 степени или гематологической токсичности 4 степени. Если ни у одной собаки не была найдена ДЗТ в течение 3 недель, то при прежней дозе ТОС дозу Ломустина повышали. Если ДЗТ была найдена у 1 собаки, то когорту расширяли до 6 собак. Если новая ДЗТ не была найдена ни у одной собаки из расширенной когорты, то проводилось повышение дозы Ломустина. Если были найдены 2 и более случаев ДЗТ в начальной или расширенной когорте, то повышение дозы прекращалось и МДД определяли как дозу, при которой в предыдущей когорте было менее 2 случаев ДЗТ. Дозу Ломустина повышали по 10мг/кв.метр, пока не определили МДД.
Как только МДД была определена, когорту расширяли. В первой стадии исследования участвовали 28 собак. Если у 11 и более собак был эффект от лечения, то в когорту включали еще 13 собак, чтобы лучше исследовать эффект от лечения. Если эффект был у менее чем 11 собак, расширение не проводили. Состояние опухолей оценивали каждые 3 недели. Самый большой диаметр опухоли был измерен в начале исследования. Оценка эффекта: полное выздоровление (ПВ, исчезновение всех очагов), частичное выздоровление (ЧВ, снижение суммы диаметров всех очагов на 30% и более), прогресс болезни (ПБ, рост диаметров очагов на 20% и более), стабильная болезнь (СБ, отсутствие ПВ, ЧВ или ПБ на протяжении 6 недель). Собакам с СБ или ЧВ давали импульсный ТОС и Ломустин каждые 3 недели до появления ПБ. Собакам с ПВ давали 5 циклов ТОС и Ломустина или 2 цикла ТОС и Ломустина после документации ПВ, а также их осматривали каждый месяц после последнего цикла. Собаки с ПБ были исключены из исследования.
Результаты
МДД Ломустина была равна 50мг/кв.метр. Первая когорта из 8 собак получала 50мг/кв.метр Ломустина. Из первых 3 собак у 1 была нейтропения 4 степени, а 2 собаки были исключены из-за ПБ. Дозу повысили до 60мг/кв.метр у двух собак, и у обеих была нейтропения 4 степени. Дозу понизили до 55мг/кв.метр, и у 2 из 3 собак была нейтропения 4 степени. После установления МДД в исследование ввели еще 20 собак и лечили по обозначенному протоколу. У 13 собак был ОЭ (10 ЧВ, 3 ПВ), что больше 11, поэтому в когорту ввели еще 13 собак, что в общем составило 41 собак. Гематологические побочные эффекты наблюдались у 34 (82.9%) собак (нейтропения после 1 недели Ломустина): 8 собак (19.5%) имели нейтропению 1 степени, 10 (24.4%) – нейтропению 2 степени и 9 (22%) – нейтропению 4 степени. Этим 9 собакам снизили дозу. У 1 собаки была анемия 4 степени. У 24 собак (59%) была гепатотоксичность – повышение активности аланинаминотренсферазы (АЛТ). Из 41 собак у 15 (36.6%) было ЧВ, у 4 (9.8%) – ПВ; с ОЭ в 46%. Из оставшихся у 6 собак была СБ, у 15 – ПБ. Наличие мутации c-Kit не влияло на эффект лечения. Важными предикторами общей выживаемости и эффекта лечения были отсутствие химиотерапии ранее, диаметр опухоли и ответ организма.
Выводы:
Ломустин дозой 50мг/кв.метр вместе с ТОС дозой 2.75мг/кг можно с уверенностью назначать собакам с мастоцитомами с возможным побочным эффектом нейтропенией. В других исследованиях лечение по обозначенному протоколу назначали также собакам с другими видами рака с таким же побочным эффектом. Количество случаев и степень повышения АЛТ были меньше, чем в предыдущих исследованиях, что может быть связано с использованием гепатопротекторов и понижением дозы. МДД Ломустина была на 28.6-44% меньше, чем в предыдущих исследованиях, что объясняет меньшую частоту и степень тяжести гепатотоксичности. Собаки в данном исследовании также получали Преднизон, что может вызывать повышение активности щелочной фосфатазы (АЛП) и АЛТ. ОЭ в 46% сравним со значениями для монотерапии, но гораздо выше, чем ОЭ одного Ломустина (23%) согласно недавним исследованиям. Импульсная терапия ТОС с Ломустином может быть хорошим выбором для владельцев, которые по финансовым причинам не могут позволить себе ТОС как монотерапию. Собаки, которые ранее не получали химиотерапию, имели выживаемость выше и лучший эффект, нежели собаки, которые ранее получали химиотерапию. Наличие мутации c-Kit не влияло на эффект лечения. Что самое главное, Ломустин дозой 50мг/кв.метр раз в 3 недели вместе с импульсно вводимым ТОС дозой 2.75мг/кг переносились хорошо, но ОЭ не был выше, чем у монотерапии.
Подробный конспект статьи сделан Др.наук Эйнгор М.А.